DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico que se suele realizar en los casos de distrofia miotónica es fundamentalmente clínico, es decir, en función de los síntomas del paciente. Por ejemplo un paciente con esta enfermedad presenta rasgos físicos distintivos, o por ejemplo el oftalmólogo cuando ve un caso de cataratas prematuras puede sospechar.

En cualquier caso siempre se realiza un análisis directo de la mutación: podemos analizar las proteínas afectadas por esta mutación, esta es una prueba útil para confirmar el diagnóstico clínico de la enfermedad  o realizar un diagnóstico prenatal. En el caso del diagnóstico prenatal lo que se hace es extraer una célula del feto por amniocentesis.

La técnica que vamos a usar es un southern blot, para poder observar el número de repeticiones de  las secuencias de nucleótidos que se expanden y causan la enfermedad. En esta técnica se somete al ADN de una célula del paciente a enzimas de restricción y luego se realiza una electroforesis , luego se transfiere el ADN a un filtro de nitrocelulosa, y en el filtro queda una copia de la disposición del ADN en el gen de electroforesis, posteriormente se incuba con una sonda( complementaria al fragmento de ADN que queremos visualizar) marcada( fluorocromo o radiactiva) y durante la incubación se va hibridando  con el ADN  del paciente. Así podemos visualizar la migración diferencial de los fragmentos de ADN, los fragmentos de mayor tamaño, que son los que tienen más copias del segmento de nucleótidos, son las que menos migran. Dependiendo de si migran más o menos podemos ver la gravedad de la enfermedad, cuanto menos migre más grave será, pues más repeticiones habrá de la secuencia de nucleótidos que causa la enfermedad.




TRATAMIENTO

Actualmente no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad, por lo tanto el tratamiento se centra en mejorar las condiciones de vida del paciente y minimizar los síntomas. Por ejemplo: se analiza frecuentemente la función cardíaca y respiratoria y si es necesario se usa un marcapasos o  un respirador portátil. También es muy habitual que se realice una cirugía de cataratas y se usan medicamentos para tratar la excesiva somnolencia de los pacientes.

En definitiva a los pacientes se les recomienda someterse a un control médico exhaustivo.


Fuentes empleadas
http://salud.discapnet.es/Castellano/Salud/Enfermedades/EnfermedadesDiscapacitantes/D/Distrofia%20Muscular%20Miotonica/Paginas/Cover%20distrofia.aspx
http://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Cursos/3370
http://www.adm.org.ar/enfermedades/distrofia-miotonica/
"Hibridación de los ácidos nucleicos fundamentos teóricos" Pedro L. Fernández Ruiz. ( Hospital Clínico/ Universidad de Barcelona)
 

 

Félix López Lence.

MECANISMOS PATOGÉNICOS (por Frank Suárez López)

La distrofia miotónica es considerada una de las enfermedades genéticas más complejas dada la increíble variabilidad de síntomas clínicos y los mecanismos únicos mediante los cuales se produce. A continuación citamos algunas de sus características:

Herencia autosómica dominante: los genes de las DM1 y DM2 son dominantes, es decir el alelo alterado es dominante sobre el normal y basta una sola copia para que se exprese la enfermedad. Al ser autosómico, el gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales, o autosomas, pudiendo afectar con igual probabilidad a hijos e hijas. El alelo alterado se puede haber heredado tanto del padre como de la madre. Normalmente se da en todas las generaciones de una familia. Cada persona afectada tiene normalmente un progenitor afectado y una probabilidad del 50% con cada hijo de que este herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad autosómica dominante.

Penetrancia variable: la penetrancia variable hace referencia por una parte al porcentaje de individuos que poseyendo un determinado genotipo expresan e fenotipo esperado. Por otra parte en esta enfermedad la variabilidad viene determinada por las manifestaciones clínicas, tanto el tipo como la severidad de las mismas, mostrando diferencias incluso entre individuos de la misma familia. Deducimos entonces que este fenómeno es el resultado de la influencia de otros genes y de factores ambientales.

Mosaicismo somático: Una característica clave de DM es que diferentes células en diferentes tipos de tejidos mostrarán un número variable de repeticiones genéticas. Esto es debido, al menos en parte, al hecho de que el número de repeticiones, es diferente en diferentes células y aumenta en número a lo largo de la vida del individuo. Por lo tanto, el número de repeticiones reportados en una prueba de diagnóstico dependerá de la edad del individuo en el momento del muestreo y del tejido que ha sido sometido a examen. Generalmente se hace una media de los resultados obtenidos en diferentes  tipos celulares.      

Labio superior en "tienda de campaña"
típico de DM congénita.

Anticipación: las repeticiones para el alelo del gen DMPK son de una cantidad variable y pueden expandirse durante la mitosis o la meiosis. Los hijos de padres con DM1 podrían heredar un número considerablemente mayor de repeticiones que las que posee el padre. Este fenómeno es el que causa la "anticipación", es decir un incremento en la severidad de la enfermedad y una aparición más temprana de ésta. Ambas situaciones dan lugar al fenotipo más severo de la DM1 congénita (ver imagen).  Un hecho curioso es que un niño con DM1 congénita generalmente hereda la expansión mutada del gen DMPK de su madre, lo cual contrasta con otros desórdenes en la repetición de tripletes donde el fenómeno de anticipación suele ocurrir a través del linaje paterno como la enfermedad de Huntington. La herencia paterna en estos casos es muy rara. Las expansiones CTG son posiblemente tóxicas o negativamente seleccionadas para los espermatozoides al contrario de los ovocitos con largas expansiones. Finalmente es necesario aclarar que estos fenómenos son actualmente desconocidos a ciencia cierta.

MECANISMO GENÉTICO (DM2) (por Felix López Lence)

El DM tipo 2 , también llamado PROMM( proximal myptonic myopathy) es causa por una expansión anormalmente grande de una secuencia de 4 nucleótidos, concretamente CCTG en el primer intrón del gen ZNF9 localizado en el cromosoma 3, específicamente en el locus 3q21.3.

Esta secuencia CCTG forma parte de un complejo en el intrón 1 de este gen que sigue el siguiente patrón :(TG)n(TCTG)n(CCTG)n. Todavía no está claro el número más pequeño de expansiones de este segmento CCTG que causa enfermedad, pero el alelo normal con más expansiones que se ha encontrado tenía 26 repeticiones.

El gen ZNF9 codifica para la proteína Zinc finger protein 9, que es una pequeña de proteína de 19kD con siete dominio para el zinc. Esta es una proteína de unión a ácido nuclear. En  mamíferos la encontramos expresada en una gran variedad de tejidos entre los que encontramos hígado, bazo y cerebro, y en menor medida en el músculo esquelético. Mediante técnicas inmunohistoquímicas  se ha visto que podemos encontrar esta proteína s en las bandas I de los sarcómeros  y en axones tanto periféricos como centrales. Es especialmente intensa la coloración en la unión neuromuscular.


No se conoce bien la función de las zinc finger proteins, puede ser que algunas actúen como factores de transcripción, en particular muchas juegan un papel importante en la expresión de genes específicos de células musculares. La ZNF9 tiene una conservación del 99% entre gallinas, ratones y humanos, lo que sugiere que esta proteína juega un papel muy importante.El ZNF9 se ha localizado en el citosol y en retículo endoplasmático, pero no en el núcleo, por lo que es muy probable que su unión sea a ARN, pues además presenta mayor afinidad por ácidos nucleicos de cadena simple. Teniendo en cuenta todas estas características anteriores estudios recientes han concluido que el ZNF9 forma parte de  un complejo de ribonucleoproteínas  que promueve la traducción de ARN mensajeros sin capuchón.

Como conclusión podemos afirmas que el DM2  es causado por una expansión de CCTG en el intrón 1 del gen para ZNF9 localizado en el cromosoma 3, la localización principal de esta proteína es en los sarcómeros y en los músculos y forma parte de un complejo de ribonucleoproteínas que promueven la traducción.

 Bibliografía usada:

Myotonic dystrophy: Clinical and molecular parallels between myotonic dystrophy type 1 and type 2.   Journal : Current Neurology and Neuroscience Report. Volumen 2. Publicado en 2002

       The myotonic dystrophy type 2 (DM2) gene product zinc finger protein 9 (ZNF9) is associated with sarcomeres and normally localized in DM2 patients' muscles. Publicado en Neuropathology and Applied Neurobiology Volumen 36 en junio de 2010.

PACIENTE CON DISTROFIA MIOTÓNICA

Frank Suárez López

BASES GENÉTICAS DE LA ENFERMEDAD (DM1) (por Frank Suárez López)

La distrofia miotónica es una enfermedad genética autosómica dominante; es decir que la mutación que la causa se encuentra en cromosomas autosómicos (no sexuales) y que además al ser dominante, solo basta que uno de los cromosomas apareados presente la mutación para que esta sea expresada. 

Existen dos tipos de distrofia miotónica dependiendo de en qué cromosoma se encuentre dicha mutación: La distrofia miotónica tipo I (DM1) si se encuentra en el cromosoma 19 y la tipo 2 (DM2), en el cromosoma 3, menos estudiada. Sus manifestaciones clínicas difieren ya que la DM2 presenta todos los síntomas de la DM1 pero en ella no se produce atrofia muscular  y la miotonía es muy leve y  difícil de reconocer.

DM1 está causada por la mutación en el gen  DMPK ubicado en la banda 19q13.3 del cromosoma 19,  que codifica para la “proteína quinasa de la distrofia miotónica”, una proteína cuyo sustrato es la miogenina y los canales de calcio tipo L. La miogenina es una proteína implicada en la miogénesis, el desarrollo y la reparación muscular esquelética. Los canales de calcio tipo L, ubicados en los túbulos T de las fibras musculares  son responsables de la excitación-contracción de los músculos esquelético, liso y cardiaco.

Proteina DMPK

Expansión del gen DMPK

El gen DMPK posee en su intrón 3’ que contiene entre 5 y 37 copias del triplete citosina-timina-guanina (CTG). La distrofia miotónica tipo 1 se produce cuando ese número de copias asciende a entre 50 y 5000, lo que se conoce como una “expansión”. El mayor tamaño de dicha expansión  se correlaciona con una mayor gravedad de los síntomas y la disminución de la edad de aparición de los síntomas de la enfermedad.  Un número de repeticiones mayor al normal da origen a inestabilidad y la probabilidad de inserciones adicionales que dificultan aún más la correcta expresión de este gen. 

Tabla que muestra la relación entre el número de repeticiones y el fenotipo

Fuente:
Molecular Genetics and Genetic Testing in Myotonic Dystrophy Type 1
Pubmed.gov  ---  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3613064/

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD (por Frank Suárez López)

La distrofia miotónica presenta una sintomatología muy compleja y con mucha variación. Sus efectos pueden ser muy diferentes entre miembros de una misma familia y es por ello que resulta difícil predecir como este desorden afectará a cada individuo.  Tanta es la variabilidad que, por ejemplo, una persona puede presentar leves dolores musculares y cataratas que se desarrollan a lo largo de los años y otra, con la misma condición puede nacer con serios problemas respiratorios. 

Los efectos más comunes de la distrofia miotónica son aquellos relacionados a los músculos; incluyendo debilidad muscular (miopatía), problemas con la relajación de los músculos (miotonía) y pérdida de tejido muscular (atrofia). Sin embargo, es un error pensar que la distrofia miotónica solo afecta al aparato locomotor porque lo cierto es que también puede afectar a muchas otras funciones corporales, incluyendo al corazón, los pulmones y el sistema gastrointestinal. Finalmente hay que mencionar que causa problemas de índole cognitiva, de la personalidad y de la visión (daño de retina, cataratas, ptosis parpebral). 
 

Entre las afectaciones cardiacas más importantes destacan las arritmias, hipertrofia del músculo cardiaco y baja presión arterial. 

 

En cuanto al sistema respiratorio los recién nacidos afectados presentan problemas respiratorios y infecciones frecuentes de las vías superiores.  Es común que los pacientes manifiesten aspiración de líquido y fluidos hacia las vías respiratorias y apnea del sueño.

Finalmente, en el tracto gastrointestinal manifiestan dificultades en la deglución, constipación, diarrea, y megacolon;  en el sistema nervioso padecen dificultades en el pensamiento y en la resolución de problemas, trastornos emocionales y de comportamiento y daño nervioso en manos y pies. Además presentan un desorden hormonal, que además de afectar el desarrollo adecuado del sistema reproductor, les vuelve resistentes a la insulina.

Fuentes: Cardiomyopathy secondary to Steinert’s dystrophyBruno Afonso Lagoeiro Jorge1, Pedro Gemal Lanzieri1, Fábio Braida do Carmo1,
Paula Maíra Alves Haffner2, Antônio José Lagoeiro Jorge3, Wolney de Andrade Martins4 

Hechos sobre la distrofia muscular miotónica - MDA Denise Balon
New Port Richey, Florida, abril 2010

INTRODUCCIÓN: ¿Qué es la dristrofia miotónica? (por Felix López Lence)

   La distrofia miotónica es una enfermedad multisistémica, en la que es predominante una afectación neurológica y sus principales manifestaciones neuromusculares son debilidad progresiva, atrofia y miotonía. A su vez también podemos encontrar otras afectaciones como problemas cardiacos, dificultad respiratoria, gran cansancio y consecuentemente sueño, problemas en el pensamiento y planeamiento así como problemas en el habla.

Distinguimos las distrofias musculares de otras enfermedades neuromusculares teniendo en cuenta cuatro características fundamentales de las distrofias musculares: es una miopatía primaria, tiene una base genética, su evolución es progresiva y en algún punto de la enfermedad las fibras degeneran y mueren.

Como hemos dicho anteriormente  la base de esta enfermedad es genética, y dependiendo del gen que se vea afectado:

• Distrofia miotónica tipo 1 ( Enfermedad de Steinert): es la forma más común, aparece por una alteración en el gen DMPK localizado en el cromosoma 19, esta alteración consiste en una expansión más allá de lo normal de un fragmento de tres nucleótidos.
• Distrofia miotónica tipo 2: también se la conoce como PROMM ( del inglés Proximal Myotonic Myopathy). Esta se debe   también a una repetición de una secuencia de nucleótidos, pero esta vez en el  gen ZNF9 del cromosoma 3.

En cualquiera de sus diferentes tipos esta distrofia afecta a 1 de cada 20.000 nacidos en Europa, estando ya afectada la madre en un 90% de los casos, así bien esta enfermedad se clasifica en el grupo de las enfermedades raras.



Paciente con enfermedad de Steinert.(http://www.portalesmedicos.com)




FUENTES : FEDER( FEDERACIÓN ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES RARAS)
                    ADM( Asociación Distrofia Muscular)